Как известно, тот же белок, который придаёт крови красный цвет и переносит кислород по всему организму, присутствует и в клетках мозга. Гемоглобин, давно известный своей способностью переносить кислород в эритроцитах, теперь играет малоизвестную, но потенциально революционную, антиоксидантную роль в работе мозга.
При нейродегенеративных заболеваниях, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и старение, клетки мозга подвергаются постоянному повреждению из-за аномальных (или избыточных) активных форм кислорода (АФК). Десятилетиями учёные пытались нейтрализовать АФК с помощью антиоксидантов, но большинство из них потерпели неудачу: они не могли эффективно проникать в мозг, были нестабильны или неизбирательно повреждали здоровые клетки.
Новое исследование, проведённое под руководством директора С. Джастина Ли из Центра когнитивных и социальных исследований Института фундаментальных наук (IBS) в Тэджоне (Южная Корея), было направлено на выявление механизмов защиты мозга от особенно опасной формы активных форм кислорода (ROS) – перекиси водорода (H₂O₂). Используя современные методы визуализации и молекулярный анализ, группа обнаружила, что гемоглобин содержится в ядрышках астроцитов – звёздчатых клеток мозга, критически важных для нейронной поддержки, – где он действует как «псевдопероксидаза», расщепляя H₂O₂ до безвредной воды.
«Ключевой задачей было раскрыть антиоксидантный потенциал гемоглобина в мозге и разработать «первое в своем классе» соединение, способное избирательно его усиливать. Усиливая естественный защитный механизм, а не вводя внешний антиоксидант, мы добились надежной и длительной защиты при различных моделях заболеваний, связанных с окислительным стрессом», — говорит соавтор исследования Вон Уджин.
Команда разработала KDS12025 — небольшую водорастворимую молекулу, способную проникать через гематоэнцефалический барьер. KDS12025 связывается с гемом гемоглобина и почти в 100 раз усиливает его способность разлагать H₂O₂, не нарушая при этом его нормальную функцию переноса кислорода. При патологических состояниях в астроцитах KDS12025 резко снижал уровень вредного H₂O₂ . В экспериментах на мышах пероральное введение препарата с питьевой водой защищало нейроны, успокаивало реактивные астроциты и восстанавливало функцию мозга.
В экспериментах на животных пероральное введение препарата через питьевую воду подавляло гибель нейронов, нормализовало количество реактивных астроцитов и восстановило функцию мозга. У мышей с моделью БАС наблюдалось отсроченное начало заболевания, и они жили более чем на четыре недели дольше, чем контрольная группа без лечения. В экспериментах с болезнью Паркинсона препарат KDS12025 восстанавливал двигательную функцию, а в экспериментах с болезнью Альцгеймера – память. У стареющих мышей лечение увеличивало медианную продолжительность жизни с типичных двух до трёх лет. Препарат также уменьшал воспаление и повреждение суставов у модели ревматоидного артрита.
Исследование также выявило разрушительную обратную связь: избыток H2O2 истощает астроцитарный гемоглобин, ослабляя естественную антиоксидантную защиту мозга и ускоряя дегенерацию. Повышая уровень и активность гемоглобина, KDS12025 обратил эту тенденцию вспять, снижая окислительный стресс, сохраняя нейроны и поддерживая здоровую функцию мозга.
Ни одно из предыдущих методов лечения не было направлено на астроцитарный гемоглобин как на антиоксидантную систему и не демонстрировало столь широкого защитного эффекта.
«Это важный шаг вперёд в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями. Повышая выработку гемоглобина в мозге для борьбы с окислительным стрессом, мы открываем совершенно новое терапевтическое направление», — сказал Ли.
Теперь группа планирует продолжить изучение различных ролей α- и β-глобина в мозге, усовершенствовать производные KDS12025 для потенциального использования человеком и изучить их применение при других расстройствах, вызванных окислительным стрессом.
Эта работа превращает гемоглобин из привычного переносчика кислорода в высокоточную систему антиоксидантной защиты мозга. Она знаменует собой потенциальный сдвиг парадигмы в подходе учёных к нейродегенеративным заболеваниям, возрастному ухудшению состояния и аутоиммунным заболеваниям.
